书 书 书犐犆犛 １１ ． １２０ 犆犆犛犆 １０ 团 　　　 体 　　　 标 　　　 准 犜 ／ 犆犖犘犘犃 ３０１９ — ２０２２ 上市药品包装变更等同性 ／ 可替代性及相容性研究指南 犌狌犻犱犪狀犮犲狅犳犲狇狌犻狏犪犾犲狀犮犲 ／ 狉犲狆犾犪犮犲犪犫犻犾犻狋狔犪狊狊犲狊狊犿犲狀狋犪狀犱犮狅犿狆犪狋犻犫犻犾犻狋狔狊狋狌犱犻犲狊犳狅狉狆狅狊狋犪狆狆狉狅狏犪犾犮犺犪狀犵犲狊狋狅狆犺犪狉犿犪犮犲狌狋犻犮犪犾狆犪犮犽犪犵犲狊 ２０２２  ０１  ２０ 发布 ２０２２  ０１  ２０ 实施 中国医药包装协会 发布书书书目　　次 前言 Ⅲ ………………………………………………………………………………………………………… 引言 Ⅳ ………………………………………………………………………………………………………… １　范围 １ ……………………………………………………………………………………………………… ２　规范性引用文件 １ ………………………………………………………………………………………… ３　术语和定义 １ ……………………………………………………………………………………………… ４　药包材等同性 ／可替代性及相容性研究的基本原则 ２ …………………………………………………… ５　药包材等同性 ／可替代性及相容性研究的主要内容 ２ …………………………………………………… ６　药包材等同性 ／可替代性及相容性研究的结果及应用 ４ ………………………………………………… 附录Ａ（规范性）　上市药品包装变更 等同性／可替代性及相容性研究流程图 ５ ……………………… 附录Ｂ（资料性）　常见的包装变更事项 ６ ………………………………………………………………… 参考文献 ７ ……………………………………………………………………………………………………… Ⅰ犜／犆 犖 犘 犘 犃 ３ ０ １ ９—２ ０ ２ ２ 前　　言 　　本文件按照 Ｇ Ｂ／Ｔ１． １—２ ０ ２ ０《标准化工作导则 　第１部分：标准化文件的结构和起草规则 》的规定起草。请注意本文件的某些内容可能涉及专利 。本文件的发布机构不承担识别专利的责任 。本文件由中国医药包装协会提出并归口 。本文件起草单位 ：苏州百特医疗用品有限公司 、苏州工业园区汇毓医药包装技术研究院 、浙江省食品药品检验研究院 、上海市食品药品包装材料测试所 、浙江省药品化妆品审评中心 、上海市食品药品检验研究院 、山东省医疗器械和药品包装检验研究院 、四川省药品检验研究院 、江苏恒瑞医药股份有限公司、四川科伦药业股份有限公司 、沈阳兴齐眼药股份有限公司 、费森尤斯卡比华瑞制药有限公司 、齐鲁制药有限公司 、烟台派诺生物技术有限公司 、苏州大冢制药有限公司 、安莱博医药 （苏州）有限公司 、肖特玻管（浙江）有限公司 、雷诺丽特恒迅包装科技 （北京）有限公司 、江苏华兰药用新材料股份有限公司 、江苏中金玛泰医药包装有限公司 、山东省药用玻璃股份有限公司 、江苏博生医用新材料股份有限公司 、山东力诺特种玻璃股份有限公司 、康宁（上海）管理有限公司 、湖北华强科技股份有限公司 、宁波正力药品包装有限公司 、西氏医药包装 （中国）有限公司 。本文件主要起草人 ：骆红宇、马玉楠、蔡弘、刘涓、高用华、陈蕾、俞辉、蔡荣、金宏、贺瑞玲、王彦、施燕平、徐俊、沈永、兰婉玲、孙怡、徐海燕、杨炜春、王晓莉、谭鸿波、付沛林、王秋明、尹常晴、林彤慧、朱晓萍、郝鹏超、蒋琼、王婧、朱银华、何建忠、袁恒新、张恩波、张海翔、官子楸、杨静、张金云、姚雪凌、韩潇、康笑博。 Ⅲ犜／犆 犖 犘 犘 犃 ３ ０ １ ９—２ ０ ２ ２ 引　　言 　　包装材料和容器是药品的组成部分 ，包装材料和容器的变更可能对药品的理化性质 、杂质谱、含量、稳定性等产生影响 ，其风险取决于制剂的给药途径 、包装材料和容器的性能以及包装和制剂的相互作用等。总体上，变更药品的包装材料和容器应能对保证药品的质量起到有益的作用 ，不应对药品的质量产生不良影响 。已上市药品的药品包装材料或容器 ／包装系统 （以下简称药包材 ）的变更，以及药包材生产企业在生产过程中发生变更的研究和评价 ，是药品生产企业和药包材生产企业维护药品全生命周期质量风险管理的重要内容 ， 《药品管理法 》 《药品注册管理办法 》 《药品上市后变更管理办法 （试行） 》中有明确的规定 。国家药品监督管理局药品审评中心发布的 《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则 （试行） 》要求药品的药包材发生中等和重大变更时 ， “开展变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究 ，进行药包材的等同性 ／可替代性研究 ” 。中国医药包装协会 Ｔ／ＣＮ Ｐ Ｐ Ａ３ ０ ０ ９ —２ ０ ２ ０《药包材变更研究技术指南》提出“药品上市许可持有人及药包材登记人 ，根据药包材变更研究和综合评估的结果 ，共同开展药包材变更的等同性 ／可替代性评价 ” 。本指南是依据上述文件的指导思想 ，提出的一种具体工作方法 。本指南给出的方法不是唯一的 。药包材的等同性 ／可替代性评价及相容性研究是以药包材适用性 （包括保护性 、功能性、安全性、相容性）为评价对象 ，确定其变更前后适用性风险的可接受程度 ，而不是是否相同 。本指南中的成对比较原则及等同性 ／可替代性判定原则 ，也可为药包材相关的其他成对比较研究提供参考。 Ⅳ犜／犆 犖 犘 犘 犃 ３ ０ １ ９—２ ０ ２ ２ 上市药品包装变更等同性 ／可替代性及相容性研究指南 １　范围 本指南给出了药包材的等同性 ／可替代性及相容性研究的相关术语 、基本原则 、研究内容 、结果及应用。本指南适用于已上市化学药品药学变更研究中涉及的药包材等同性 ／可替代性及相容性研究 。其他上市药品 （生物制剂 、中药等）涉及包装材料变更评估时 ，可参照进行 。临床研究期间发生的药品包装变更，涉及等同性 ／可替代性及相容性研究时 ，也可参照进行 。此外，以药品包装材料生产企业为主体发起的药包材变更 （发生的配方 、原料来源 、工艺等技术类变更 ） ，也可参照本指南进行评估 。 ２　规范性引用文件 下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款 。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件 ；不注日期的引用文件 ，其最新版本 （包括所有的修改单 ）适用于本文件。 Ｔ／ＣＮ Ｐ Ｐ Ａ３ ０ ０ ９ —２ ０ ２ ０　药包材变更研究技术指南已上市化学药品药学变更研究技术指导原则 （试行） ３　术语和定义 下列术语和定义适用于本文件 。 ３．１药包材等同性 ／可替代性 　犲狇狌 犻 狏 犪 犾 犲 狀 犮 犲 ／狉 犲狆犾 犪 犮 犲 犪 犫 犻 犾 犻 狋 狔犳 狅 狉狆犺 犪 狉 犿 犪 犮 犲 狌 狋 犻 犮 犪 犾 狆犪 犮 犽 犪犵犲已上市药品发生包装材料和容器 （包装系统 ）的变更或药包材生产企业在生产制造过程中发生技术类变更时 ，变更后药包材适用性 （保护性、功能性、安全性、相容性）可接受。 注：变更前后药包材材质和 ／或类型一致或类似 ，开展的研究可称为等同性研究 ；包装材料和容器的材质和 ／或类型 变更为不一致的 ，开展的研究可称为可替代性研究 。 ３．２化学等同 　犮 犺 犲 犿 犻 犮 犪 犾 犲 狇狌 犻 狏 犪 犾 犲 狀 犮 犲一般指药包材的可提取物 ／浸出物谱中未发现提取物 ／浸出物的种类和含量的增加 。 ３．３毒理学风险评估 　狋 狅 狓 犻 犮 狅 犾 狅犵犻 犮 犪 犾 狉 犻 狊 犽犪 狊 狊 犲 狊 狊 犿 犲 狀 狋指药包材可提取物 ／浸出物的人体健康风险评估 （Ｈｕ ｍ ａ ｎＨ ｅ ａ ｌ ｔ ｈＲ ｉ ｓ ｋＡ ｓ ｓ ｅ ｓ ｓ ｍ ｅ ｎ ｔ ，ＨＨＲＡ） ，是利用文献或毒理学数据库 ，评估人体在暴露一定量化合物后 ，引起的需关注的毒性终点 ，和某一风险下 （例如，对于致癌性物质 ，额外致癌风险一般设定为 １ ０－５或１ ０－６）对应可接受的每日暴露量的评估过程 。 ３．４药包材安全性评估 　狊 犪 犳 犲 狋狔犪 狊 狊 犲 狊 狊 犿 犲 狀 狋狅 犳 狆犺 犪 狉 犿 犪 犮 犲 狌 狋 犻 犮 犪 犾 狆犪 犮 犽 犪犵犲材料／组件的体内 、体外生物学评价和来自药品与包装系统相容性研究中可提取物 ／浸出物的毒理 １犜／犆 犖 犘 犘 犃 ３ ０ １ ９—２ ０ ２ ２ 学风险评估 。 ３．５先验知识 　狆狉 犻 狅 狉犽 狀 狅 狑 犾 犲 犱 犵犲本文件中所指的先验知识主要包括由材料 ／组件供应商和药品生产企业所积累的 ，与药品和药包材相关的信息和数据 。 注：先验知识可能包括 ：组件配方 （如材料组成 、添加剂、工艺助剂 、催化剂、抗氧剂、色素等） 、材料／组件的合规性 ， 如药典或相关标准的符合性 、生物反应性试验 、Ｔ Ｓ Ｅ／Ｂ Ｓ Ｅ（传播性海绵状脑病 ／牛海绵状脑病 ）声明、特殊关注物 质无添加声明 、化学兼容性 、历史提取研究数据及安全性评估数据 、组件生产工艺或预处理工艺 （如灭菌、清洗、 硅化、表面处理 ） 、材料／组件在药品中的使用历史 （如已获批上市制剂的处方工艺特性 、临床使用信息 ） 、药品处 方工艺特性等 。 ４　药包材等同性 ／可替代性及相容性研究的基本原则 药包材等同性 ／可替代性及相容性研究的基本原则可包括以下内容 。 ４．１　基于风险的原则 对于药包材的任何变更 ，首先根据制剂特性 、包装材料的特性及发生相互作用的可能性 ，识别拟变更事项可能引发的风险 ，在此基础上确定需要开展的评估内容 。 ４．２